要約P5-08-02：CDK4 / 6の阻害は、ER陽性乳癌に老化し、オートファジーを誘導します 第37回CTRC-AACRサンアントニオ乳癌シンポジウム。 12月9-13、2014; サンアントニオ、テキサス州 細胞周期機構の規制緩和は、異常な増殖燃料の腫瘍形成および疾患の進行を促進する、乳癌の特徴です。 これは、細胞周期、特にサイクリン依存性キナーゼ（CDK）これらの腫瘍に薬物標的化のための理想的な選択肢となります。 PalbociclibまたはPD0332991、強力なCDK4 / 6阻害剤は、G1停止を誘導し、ER +乳癌を含むいくつかの癌において腫瘍増殖を防止する既知の抗増殖剤です。 この薬は、ER +乳癌における第II相臨床試験で大きな成功を示しており、現在letrazoleとの組み合わせで第III相試験を受けています。 しかし、少しはその正確な作用機序およびER +乳癌の抵抗のモードについて知っています。 これは、治療反応、薬剤耐性と組み合わせ戦略の生物学を理解する上で重要であり、このプロジェクトは、知識でこれらのギャップに対処することを目指しています。 我々はPalbociclibの作用機序を検討し、この薬剤に対する耐性を媒介することができ、ノードを識別するために、ER +乳癌細胞株のシリーズを使用しています。 我々の結果は、Palbociclibと、ER +乳癌細胞の連続処理がpRbのの同時ダウンレギュレーションとG1停止につながることを明らかにしました。 処理した細胞は、老化やオートファジーではなく、アポトーシスを受けます。 さらに、我々は、静止または老化およびオートファジーの誘導は、時間および用量依存的に起こることが示されています。 このエージェントは、特定のCDK4 / 6阻害剤であることが知られているので、我々は次の我々のモデル系においてこれらのキナーゼをダウンレギュレートし、治療をPalbociclibするように行きました。 興味深いことに、CDK4またはCDK6のダウンレギュレーションが大幅Palbociclibの抗腫瘍効果に対するこれらの細胞の感受性を変化させませんでした。 Rbの枯渇がPalbociclibに耐性細胞をレンダリングすることができれば次は尋ねました。 結果は、RBの完全な枯渇が4-6倍Palbociclibに、ER +細胞の感受性を減少させるのに十分であることを明らかにしました。 しかし、増殖応答曲線の非常に急勾配のパターンは、RBの不存在下で、Palbociclibが効果的により高い薬物濃度ではあるが、別の標的を阻害することができることを示唆しています。 それ自体で腫瘍形成性を誘導するのに十分であるサイクリンE（LMW-E）の低分子量アイソフォームの過剰発現場合最後に、規制緩和G1の/ Sチェックポイントは、この阻害剤の細胞はより耐性レンダリングできる場合に調べるために、我々は検討しました Rbのの構成的リン酸化を介した表現型は、これらの細胞の抵抗を媒介することができます。 Rbのノックアウト研究からのものと類似していたこれらの結果は、LMW-Eの過剰発現は5-7倍PalbociclibにER +乳癌細胞の感受性を減少させることができることを明らかにしました。 まとめると、我々の研究は、G1 / S移行の阻害がPalbociclibの作用の唯一のモードではなく、G1 / Sチェックポイントが危険にさらされたときに具体的には、このエージェントによって阻害されている別の未確認のターゲットが存在することを示唆しています。 G1 / Sチェックポイントの調節解除がPalbociclibで処置された患者において、臨床的に発生する可能性があるので、この第二の標的の同定は、抵抗を克服し、乳癌患者における本剤感受性のバイオマーカーを同定するための努力に尽力であろう。 引用フォーマット：Smruthi Vijayaraghavan、Khandan Keyomarsi。 CDK4 / 6の阻害は、ER陽性乳癌[抄録]で老化し、オートファジーを誘導します。 で：第37回CTRC-AACRサンアントニオ乳癌シンポジウム：2014年12月9-13。 サンアントニオ、テキサス州。 フィラデルフィア（ペンシルバニア州）：AACR。 がんRES 2015; 75（9補遺）：抽象NR P5-08-02。 がん研究のための©2015アメリカの協会。